John Lennon zei het al: "Life is what happens when you’re busy making other plans". Men of a Certain Age gaat over de unieke vriendschap tussen drie mannen, die worden geconfronteerd met de veranderingen en uitdagingen van de middelbare leeftijd. Ze zijn al beste vrienden sinds de middelbare school. Inmiddels zijn ze in de veertig en bezig met de tweede helft van hun leven. Joe (Ray Romano) is sympathiek, maar wel wat neurotisch. Hij is gescheiden, heeft twee kinderen en wilde altijd golfprof worden. Nu heeft hij een winkel in feestartikelen. Terry (Scott Bakula) is een relaxte en knappe acteur die geen enkele moeite lijkt te hebben met het leven (en de vrouwen), maar de laatste tijd doet hij meer uitzendwerk dan acteerklussen. En Owen (Andre Braugher) is een overspannen echtgenoot en vader van drie. Hij wordt voortdurend bekritiseerd door zijn vader, voor wie hij werkt als autoverkoper. Alle drie hebben ze zo hun eigen problemen. Maar als het erop aankomt, zijn ze er voor elkaar.
